药物的化学结构篇一:药物的化学结构与药效
第二章 药物的化学结构与药效的关系
本章以药物的化学结构为主线,重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质,药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。
第一节 药物化学结构的改造
药物的化学结构与药效的关系(构效关系)是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展,促使药物构效关系的深入研究和发展
一、生物电子等排原理
在药物结构改造和构效关系的研究中,把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体,在生物领域里表现为生物电子等排,已被广泛用于药物结构的优化研究中。所以把凡具有相似的物理性质和化学性质 ,又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。利用药物基本结构的可变部分,以生物电子等排体的相互替换,对药物进行结构的改造,以提高药物的疗效,降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
(一)经典生物电子等排体
1.一价原子和基团 如F、Cl、OH、-NH2、-CH3等都有7个外层电子。
2.二价原子和基团 如O、S、—NH—、—CH2— 等都有6个外层电子。
3.三价原子和基团 如—CH=、—N=等都有5个外层电子。
4.四价基团 如 =C=、=N+=、=P+=等都有四个外层电子。 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。如普鲁卡因(3-1)酯键上的氧以NH取代,替换成普鲁卡因胺(3-2),二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用,但在作用的强弱和稳定性(转 载 于:wWw.HnnsCY.cOM 博文学习网:药物的化学结构)方面有差别。
H2NC
(3-1)(二)非经典生物电子等排体 OCH2CH2N(C2H5)2H2NCNHCH2CH2N(C2H5)2 (3-2)
常见可相互替代的非经典生物电子等排体,如
—CH=、—S—、—O—、—NH—、—CH2—
在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换,找到疗效更高,毒性更小的新药。如甲氰咪胍(3-3)为H2受体拮抗剂,自应用于临床以来,能有效地抑制胃液分泌,治疗胃
及十二指肠溃疡疗效显著。但有报道,有些病人长期使用甲氰脒胍后,有致癌和精神混乱迹象。应用生物电子等排原理对甲氰咪胍结构进行改造,以呋喃环替代咪唑环,并在5位引入二甲胺基甲基,补偿甲氰咪胍分子中咪唑环所具有的碱性,同时,考虑到侧链取代基的碱性过强,因而以硝基亚甲基取代氰基亚氨基,以协调整个分子的脂溶性和电性效应等因素,由此得到的雷尼替丁(3-4)。该药对胃和十二指肠溃疡的疗效更好,且具有速效和长效的特点,是新型的H2受体拮抗剂。 N
HCH2SCH2CH2NHCH3(3-3)NNHCH3CNH3CH3CNCH2OCH2SCH2CH2NH
(3-4)CNHCH3NO2
二、前药原理
保持药物的基本结构,仅在结构中的官能团作一些修改,以克服药物的缺点,这称为药物结构修饰。结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性,给药后,可在体内经酶或非酶的作用(多为水解)又转化为原药,使药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为前药,采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。
利用前药原理对药物进行结构的修饰,可以提高或改善药物的性质:
1.改善药物在体内的吸收 药物被机体吸收必须具有合适的脂水分配系数。若药物的脂溶性差,脂水分配系数小,则应制成脂溶性大
的前药,使其脂水分配系数适当增大,从而可改善吸收。如氨苄青霉素(3-5)结构中C6位侧链部分含有碱性基团,在胃液中可成盐而极性增大,故口服不易吸收,如在其母核羧基上引入脂溶性大的基团,如匹氨西林(3-6),可增加药物的亲脂性,改善口服吸收,可以提高生物利用度。
CH
NH2CONHO
(3-5)
CH
2CONHON
S3
CH3COOCH2OCOC(CH3)3S3CH3COOH
(3-6)
2.延长药物的作用时间 药物服用后,经过吸收、分布、代谢和排泄等过程。这一过程的长短,因药物的种类而不同。有的药物在体内停留时间短,为了维持有效血药浓度,必须反复给药,使治疗不便。如抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药,吸收代谢快,药效只能维持一天。但将氟奋乃静的羟基经酰化反应,生成酯类前药,肌内注射给药后,慢慢吸收,并分解为氟奋乃静而发挥药效,作用时间延长。如氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效两周和四周。
对于作用时间较短的药物,还可以制成较大分子盐,也能达到延长疗效的目的。而且这种大分子盐对淋巴系统亲和力大,浓度较其它组织高,有利于治疗。如红霉素6小时给药一次,制成其乳糖酸盐后,作用延长至8~12小时给药一次。
3.提高药物的组织选择性 药物的作用强度与血液浓度成正比,同样,药物的毒副作用也与血药浓度成正比。若药物对作用部位没有选择性,为了提高药物的疗效,增加血液中药物的浓度的同时必然也增加药物的毒副作用。如果将药物作适当的结构修饰,制成体外无活性的前药,当它运转到作用部位时,在特异酶的作用下,使其转为原药而发挥药效,而在其它组织中则不被酶解。这样就可以提高药物的组织选择性,使药物在特定部位发挥作用,从而达到增加药效,降低
毒性的目的。如抗肿瘤药物中的环磷酰胺在体外无抗肿瘤作用,在体内经酶转化后,产生磷酰胺氮芥,在肿瘤细胞内进一步转化为具有细胞毒化作用的乙烯亚铵离子而发挥抗肿瘤的作用。
4.提高药物的稳定性 有些药物结构中具有易氧化或易还原的基团,在贮存过程中易失效。若将这些化学活性较强的基团保护起来,可以达到增强药物化学稳定性的目的。如维生素C分子结构中具有连二烯醇结构,还原性强,不稳定,但制成维生素C磷酸酯,稳定性增加,进入体内后可释放出原药维生素C而发挥药效。
5.改善药物的溶解度 药物发挥药效首先必须溶解,而一些药物在水中的溶解度较小,溶解速度也很慢。若将其结构改造,制成水溶性的前药,增加溶解度和溶解速度,以更适应制剂的要求。传统的提高水溶性的方法是在药物结构中引入极性基团。如氯霉素在水中溶解度较小,制成氯霉素丁二酸单酯钠盐,则易溶于水,可以制备成注射剂和眼药水等剂型供临床使用。
6.消除药物的苦味 有些药物具有很强的苦味,不便口服,用制剂的方法难以改变其味觉,若在药物结构中引入适当的基团进行修饰制成前药,可以改变药物的味觉,药物进入体内后,释放原药而发挥药效。如抗生素类药物氯霉素很苦,对其结构中的羟基进行酯化修饰,制成棕榈氯霉素(无味氯霉素)后,苦味消除。
第二节 药物的理化性质与药效的关系
根据药物的作用方式,药物可分为非特异性药物和特异性药物两类。非特异性药物的药理作用与化学结构关系较少,主要受理化性质的影响。特异性药物的药理作用与化学结构相互关联,并与特定受体的相互作用有关。
通过给药途径分析,口服给药必须由胃肠道吸收,进入血液,再由血液转运到全身组织;静脉注射给药可直接进入血液,然后再到达作用部位。药物在转运过程中必须通过各种生物膜,因此,理化性质主要影响非特异性药物的活性。药物的理化性质包括药物的溶解度、分配系数、解离度、表面活性、热力学性质和波谱性质等。下面主要介绍溶解度、分配系数和解离度对药效的影响。
一、溶解度和分配系数
水是生物系统的基本溶剂,药物转运扩散至血液或体液,需要具有一定的水溶性(用亲水性或疏脂性表示药物在水中的溶解度)。药物通过脂质的生物膜转运,则需要具有一定的脂溶性(用亲脂性或疏水性表示药物在类脂质中的溶解度)。药物的水溶性和脂溶性相对大小,一般以脂水分配系数来表示。脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度C0和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。数学表达式为:
P?C0
CW
P值表示药物的脂溶性的大小。数值较大,常用lgP表示。
药物分子的水溶性取决于分子的极性、形成氢键的能力、晶格能等。
药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响。如在药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等,可使药物的脂溶性增高;引入羟基、羧基、脂氨基等。可使药物的脂溶性降低。
在脂烃化合物(R)结构中引入下列基团,其lgP的减小顺序为:
C6H5>
>OCH3>COCH3>CH3>NO2>Cl>OH>R>NH2>COOCH3>COOH>N(CH3)2CONH2
在芳烃化合物(Ar)结构中引入下列基团,其lgP的减小顺序为:
C6H5>
>COCH3>C4H9>CHO>I>OH>Cl>Ar>OCH3>NO2 ≥COOHSO2NH2 NHCOCH3>NH2>CONH2>作用于中枢神经系统的药物,需要通过血脑屏障,因此需要较大的脂水分配系数。例如,临床使用的全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值有关,一般来说,lgP值越大,药理活性越强。而局部麻醉药作用于神经末梢,阻滞神经冲动的传导,与全麻药不同,不需要透过血脑屏障进入脑组织,因此,脂溶性的要求也不同。由于局部麻醉药只作用于局部,在穿透局部的神经组织细胞膜时,必须有一定的脂溶性才能穿透脂质生物膜,使药物在局部的浓度较高,并能维持一定的局部麻醉时间。但脂溶性又不能太大,否则药物易穿透血管壁而被血
药物的化学结构篇二:《药物化学》
药物化学1
一、化学结构
(一)请写出下列结构的药物名称和主要药理作用。
1.
CH3CHN
2.
OH
C
CCH3
NCl
OHN
米非司酮,孕激素拮抗剂氯沙坦,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
3.
O
O
OH
O
4.
HO
1/2
N
COOH
HOCOOH
Cl
O
6.
吲哚美辛,抗炎药 酒石酸唑吡坦,镇静催眠药
5.H2N
N
C
CONH
O
NOCH3
S
CH2OCOCH3
N
FF
头孢噻肟钠,抗生素 氟康唑,抗真菌药
7.
OH2N
NH
O
OOH
Cl
8.
呋塞米,利尿药 米索前列醇,妊娠早期流产,抑制胃酸分泌
9.
HNO
10.
F
NH
CH3CH3
CH3CH3
O
O
CH3
氟尿嘧啶,抗肿瘤药维生素A醋酸酯,治疗夜盲症,角膜软化、皮肤干裂、
粗糙及粘膜抗感染能力低下等症
(二) 请写出下列药物的化学结构和主要药理作用。
1. 盐酸普萘洛尔 2. 雷尼替丁3. 青霉素钠4. 盐酸环丙沙星 5. 雌二醇 6. 丙酸睾酮7. Cisplatin 8. Vitamin C 9. 9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤 10. N-(4-羟基苯基)乙酰胺
1.化学结构书P123;β受体阻滞剂,抗心绞痛等 2. 化学结构书P 176;H2受体拮抗剂 3. 化学结构书P260;抗菌药
4. 化学结构书P304;抗菌药 5.化学结构书P381;甾体雌激素 6. 化学结构书P391;雄性激素 7.顺铂;化学结构书P232;抗肿瘤药
8.维生素C;化学结构书P425;在生物氧化和还原过程中起重要作用,参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成。 9.更昔洛韦;化学结构书P334;抗病毒药 10.对乙酰氨基酚; 化学结构书P202;解热镇痛药
二、药物的作用机制
(一)请写出下列药物的作用靶点,指出是该靶点的激动剂还是拮抗剂(或阻滞剂或抑制剂)。1. 他莫昔芬 2. 氯贝胆碱 3. 吗啡
抗雌激素 乙酰胆碱受体激动剂 阿片受体激动剂
4.
HH
3CH3
H2
OCH3CH5.
33
O
OCH2
OCH3NO2
H2N
N
OCH3
钙通道阻滞剂 二氢叶酸还原酶抑制剂
(二)请写出对下列酶有抑制作用的一种药物名称,及其化学结构和主要药理作用。 1. 环氧化酶 2. 细菌DNA螺旋酶 3. 细菌二氢叶酸合成酶 4. ?-内酰胺酶 5. HIV逆转录酶
1.阿司匹林 ,解热镇痛,化学结构书P198 2诺氟沙星 ,抗菌,化学结构书P301 3.磺胺嘧啶 ,抗菌,化学结构书P314 4.青霉素钠,抗菌,化学结构书P260 5.齐多夫定,抗病毒,化学结构书P331
三、体内代谢
请指出下列药物2种或2种以上的代谢途径或代谢产物
1.
N
109
N
Cl
2
N6
H
54
3
:
+
CH3
2.
Cl
O
:+
3.CH3
N
O
NCH3
NCH3
N
H2O
:+
药物化学2
一、化学结构
(一)请写出下列结构的药物名称和主要药理作用。
1.
3N
Cl
2.
N
S
HNHN
NO23
HCl
地西泮,镇静催眠 盐酸雷尼替丁,H2受体拮抗剂
3.
H3C
3CH3
CH3CH3
Br
4.
3 HO
22
CH3
溴丙氨太林,抗M胆碱 盐酸赛庚啶,抗组胺H1
6.
33
HCl
3H2O
H3C
3
盐酸地尔硫卓,钙通道阻滞剂,扩血管作用 盐酸吗啡,镇痛
7.
H2N
3
8.
HCl
NF
F
F
塞利西布,抗炎盐酸阿糖胞苷,抗肿瘤
O
OHO
OH
HOOO
O
10.
2H5H
HNC(CH2)3N
2H5
CH3
2H3PO4
Cl
红霉素,抗菌 磷酸氯喹 ,抗疟
OH
(二) 请写出下列药物的化学结构和主要药理作用。
1.苯妥英钠 2.Caffeine 3.盐酸麻黄碱4.盐酸普鲁卡因 5.卡托普利 6 昂丹司琼 7.环磷酰胺 8.阿莫西林 9.诺氟沙星10.Dexamethasone Acetate 1.化学结构书P23;抗癫痫药
2. 咖啡因;化学结构书P55;中枢兴奋药
3. 化学结构书P90拟肾上腺素,松弛支气管平滑肌,收缩血管,兴奋心脏。 4. 化学结构书P112;.局麻
5. 化学结构书P140;血管紧张素转化酶抑制剂 6. 化学结构书P183;止吐药 7. 化学结构书P225;抗肿瘤药 8. 化学结构书P267;抗生素 9. 化学结构书P301喹诺酮类抗菌药 10. 化学结构书P407;肾上腺皮质激素 二、药物的作用机制
(一)请写出下列药物的作用靶点,指出是该靶点的激动剂还是拮抗剂(或阻滞剂或抑制剂)。
1. 氯丙嗪 2. 阿扑吗啡
多巴胺受体拮抗剂 多巴胺受体激动剂
3.
NH
S
HN
HNNCN
4.
O
西咪替丁,H2受体拮抗剂昂丹司琼,5-HT3拮抗剂
5.
OH
COONa
H2N
COX抑制剂
(二)请写出对下列酶有抑制作用的一种药物名称,及其化学结构和主要药理作用。 1.二氢叶酸还原酶 2.H/K ATP酶 3. ?-内酰胺酶 4.乙酰胆碱酯酶 5. HMG-CoA还原酶 1.甲氧苄啶,抗菌,化学结构书P318 2.奥美拉唑,抗溃疡,化学结构书P179 3.克拉维酸钾,抗菌,化学结构书P279 4.溴新斯的明,抗老年痴呆,化学结构书P66
5.洛伐他汀,降低总胆固醇,也能降低LDL,VLDL水平,并能提高血浆中的HDL水平,可用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗,也可用于预防冠状动脉粥样硬化,化学结构书P156 三、体内代谢
请指出下列药物2种或2种以上的代谢途径或代谢产物。
+
+
1.OH
HO
N
HCH3
HO
:+
2.
CH3
NHCOCH2N(CH2CH3)2CH3
:+
药物的化学结构篇三:药物化学结构汇总
药物化学复习:能够画出结构的药物
H O
HN
H OH
H
F
H
O
COOH
O
H
H2N
H2H
CH2OH
HOOH
H2N2
O2ONO2
OH
S H COOHCOOH
NH2
H2OH OH
O
2OH HOOH
H NN
OCOCH 3
O Cl Cl
O
H 2
COOH
2
O H
NH
OH
OH
OH OH
HO
OH
重点掌握的药物结构(只要认出 Part one)
O
地西泮 Diazepam
OH
NH2
Cl
卤加比 Halogabide
丙咪嗪 Imipramine
氯苯那敏 Chlorphenamine
I
NI
胺碘酮 Amiodarone
洛伐他汀 Lovastatin
H
NO2
雷尼替丁 Ranitidine
N
O
唑吡坦 Zolpidem
氯丙嗪 Chlorpromazine
H
F
氟西汀 Fluoxetine
氯雷他定 Loratadine
地尔硫卓 Diltiazem
Cl氯贝丁酯 Clofibrate
H H H
西咪替丁 Cimetidine
NH2
卡马西平 Carbamazepine
奥氮平 Clozapine
OH
阿托品 Atropine
OH
西替利嗪 Cetirizine
OH
卡托普利 Captopril
OH
吉非贝齐 Gemfibrozil
N H
奥美拉唑 Omeprazole
ONa
H
苯妥英钠
F氟哌啶醇 Haloperidol
H HO
HO
沙丁胺醇 Salbutamol
H
N NO 2
硝苯地平 Nifedipine
Cl
OH
氯沙坦 Losartan
氯吡格雷 Clopidogrel
N
昂丹司琼 Ondansetron
重点掌握的药物结构(只要认出 Part Two)
O
H
H2
甲氧氯普胺
Metoclopramide
OH
羟布宗 Oxyphenbutazone
OH O
H
N
吡罗昔康 Piroxicam
羟基喜树碱
Hydroxycamptothecin
克拉维酸钾
Clavulanate Potassium
O
萘啶酸 Nalidixic Acid
F
氟康唑 Fluconazole
ONH2 H
Cl
西沙必利 Cisapride
OH
吲哚美幸 Indomethacin
H
2
F
F
塞来昔布 Celecoxib
H NO
COONa
苯唑西林钠 Oxacillin Sodium
2
四环素 tetracycline
吡哌酸 Pipemidic Acid
2
金刚烷胺 Amantadine
Cl
O 多潘立酮 Domperidone
OH
O
萘普生 Naproxen
H
N
巯嘌呤 Mercaptopurine
2 H
O
O
OH
头孢氨苄 Cefalexin
红霉素 Erythromycin
2
H2甲氧苄啶 Trimethoprim
H2 利巴韦林 Ribavirin
联苯双酯 Bifendate
ONa
O
双氯芬酸钠 Diclofenac
Sodium
H
OH O HNN
H
米托蒽醌 Mitoxantrone
H2
N
H OO
O
O
ONa
头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium
Cl
O2氯霉素 Chloramphenicol
N
克霉唑 Clotrimazole
3
齐多夫定 Zidovudine
重点掌握的药物结构(只要认出 Part Three)
O
H2
阿昔洛韦 Acyclovir
氯喹 Chloroquine
H2
H
氢氯噻嗪
Hydrochlorothiazide
OH
维生素 A Vitamin A
维生素 D3
Vitamin D3
NH2
O
吡拉西坦 Piracetam
O
O利血平 Reserpine SH
H
阿苯达唑 Albendazole
青蒿素 Artemisinin
HNH2
O
乙酰唑胺 Acetazolamide
米非司酮 Mifepristone
吗啡 Morphine
2
. Cl-
O
氯贝胆碱 Bethanechol
白消安 Busufan O
吡喹酮 Praziquantel
O O H H
H
格列苯脲 Glibenclamide
米索前列醇 Misoprostol
丙酸睾丸素
Testosterone Propionate
哌替啶 Pethidine
+
. O
Br
-
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
H3Cl H3Cl
顺铂 Cisplatin
奎宁 Quinine
O H2 H
呋塞米 Furosemide
OH
己烯雌酚 Diethylstilbestrol
他莫昔芬 Tamoxifen
O
美沙酮 Methadone
H
2
O
Cl
氨氯地平 Amlodipine
OH
O
2
N
H
OH
H2甲氨蝶呤 Methotrexate